Hình ảnh của mô bệnh học hiển thị mảng vỏ não của một bệnh nhân Alzheimer khi bắt đầu giai đoạn tiền lão hóa. Hình ảnh nhuộm bạc.

Bệnh học thần kinh

Bệnh Alzheimer đặc trưng bởi việc mất dần nơ ron và xy-náp thần kinh trong vỏ não và một số vùng dưới vỏ não. Sự mất mát này dẫn đến chứng teo vùng bị ảnh hưởng, bao gồm thoái hóa thuỳ thái dương và thùy đỉnh, và một phần của thùy trán và hồi đai.[31]. Các nghiên cứu dựa trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp positron cắt lớp (PET) đã cho thấy sự giảm kích cỡ não ở một số vùng nhất định ở bệnh nhân khi họ tiến triển từ suy giảm trí nhớ vừa sang giai đoạn bệnh Alzheimer và khi đem so sánh với hình ảnh của những người già bình thường.[52]

Có thể thấy cả các mảng amyloid (amyloid plaque) và đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangle) ở hình ảnh hiển vi của não bệnh nhân AD.[10] Các mảng thường dày đặc, đa số là dạng tích tụ không tan được của các peptide amyloid beta và vật chất trong tế bào nằm bên ngoài và bao quanh các nơ-ron. Các đám rối (đám rối sợi thần kinh) là sự tích tụ của các protein tau có liên quan đến vi ống (microtubule) đã bị photphorylate hóa quá nhiều và đọng lại trong các tế bào. Mặc dù có nhiều người già có hình thành các mảng và đám rối do quá trình lão hóa, não của bệnh nhân AD thường có số lượng các mảng và đám rối nhiều hơn ở những vùng não nhất định, ví dụ như thùy thái dương.[53] Thể Lewy (Lewy body) cũng không hiếm gặp ở trong não bệnh nhân AD.[54]

Sinh hóa

Enzyme tác động lên APP (protein tiền chất của amyloid) và cắt nó ra thành các mảnh. Mảnh amyloid beta đóng vài trò quan trọng trong việc hình thành các mảng lão hóa ở bệnh AD.

Bệnh Alzheimer đã được xác định là một bệnh liên quan đến sự gấp cuộn protein (bệnh về protein), do sự tích tụ các protein amyloid beta và protein tau gấp cuộn sai trong não.[55] Các mảng được tạo thành từ một loại peptide nhỏ, dài từ 39–43 axit amin, gọi là amyloid beta (hay là A-beta hoặc Aβ). Amyloid beta là một đoạn của một loại protein lớn hơn gọi là protein tiền chất của amyloid (APP), một protein xuyên màng (transmembrane protein) nằm xuyên qua màng tế bào của nơ-ron. APP rất quan trọng cho quá trình phát triển, tồn tại và sửa chữa của nơ-ron.[56][57] Ở bệnh Alzheimer, một quá trình chưa được hiểu rõ làm cho APP bị chia thành các phần nhỏ hơn bởi enzym trong quá trình phân hủy (proteolysis).[58] Một trong các đoạn đó tạo ra các sợi amyloid beta, và tạo nên các cụm tích tụ bên ngoài nơ-ron dưới dạng dày đặc gọi là mảng lão hóa (senile plaques).[10][59]

Ở Bệnh Alzheimer, thay đổi cấu trúc protein tau làm tan rã các vi ống trong tế bào não.

AD còn được coi là bệnh do protein tau (tauopathy) do sự tích tụ bất thường của protein tau. Mỗi tế bào nơ-ron đều có một bộ khung xương tế bào, một cấu trúc đỡ bên trong góp phần tạo nên cấu trúc tế bào gọi là vi ống (microtubule). Các vi ống này hoạt động như các loại đường ống dẫn cho các chất dinh dưỡng và phân tử từ thân tế bào đến đầu kia của trục axon và quay ngược trở lại. Một protein gọi là tau giúp ổn định cấu trúc vi ống khi được photphorylate hóa, và vì thế được gọi là protein liên hệ với vi ống. Ở bệnh Alzheimer, tau bị thay đổi về mặt hóa học, trở nên photphorylate hóa quá nhiều; nó bắt cặp với các sợi khác, tạo thành các đám rối sợi thần kinh và làm tan rã hệ thống vận chuyển của nơ-ron.[60]

Cơ chế bệnh

Người ta vẫn chưa biết chính xác sự biến đổi trong việc sản xuất và tích tụ peptide amyloid beta đến mức độ nào thì gây ra bệnh Alzheimer.[61] Giả thuyết về amyloid chỉ ra sự tích tụ của peptide amyloid beta là sự kiện trọng tâm kích hoạt việc thoái hóa nơ ron. Sự tích tụ của các vi sợi (fibril) amyloid, được coi là dạng có độc tố làm ngăn cản cân bằng ion canxi trong tế bào, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis).[62] Đồng thời, Aβ cũng tích tụ nhiều hơn trong ti thể ở tế bào của não bệnh nhân Alzheimer, và nó cũng ức chế chức năng của một số enzym và việc sử dụng glucose trong nơ ron.[63]

Một số quá trình viêm và các cytokine có thể đóng vai trò trong bệnh học của AD. Viêm là dấu hiệu chung của việc hủy hoại mô ở bất cứ bệnh nào, và có thể là quá trình thứ cấp sau khi mô bị hủy hoại hoặc là 1 dấu hiệu của đáp ứng miễn dịch với bệnh.[64]

Sự thay đổi trong việc phân bổ các neurotrophin (chất điều hòa sự sống, phát triển và chức năng của nơ-ron) và trong việc biểu hiện các thụ thể của chúng ví dụ như chất neurotrophin thu được từ não (brain derived neurotrophic factor - BDNF) cũng đã được mô tả trong bệnh Alzheimer.[65][66]

Di truyền

Đa số các ca bệnh Alzheimer đều là ngẫu nhiên (sporadic), nghĩa là nhìn chung họ không bị di truyền mặc dù có một số gen là yếu tố nguy cơ của bệnh. Mặt khác, khoảng 0.1% là do di truyền gen trội và thường bắt đầu mắc bệnh trước tuổi 65.[67]

Đa số các dạng bệnh AD di truyền trội là do đột biến của một trong 3 gen: gen protein tiền chất amyloid (APP) và gen của protein presenilin 1 và 2.[68] Đa số các đột biến của gen APP và presenilin làm tăng sự sản xuất một loại protein nhỏ gọi là Aβ42 là thành phần chính của mảng thoái hóa (mảng tích tụ amyloid ngoại bào ở chất xám của não).[69] Một số đột biến chỉ thay đổi tỉ lệ giữa Aβ42 và các dạng Aβ khác, ví dụ như Aβ40, mà không thay đổi mức độ Aβ42.[70][71] Điều đó cho thấy các đột biến presenilin có thể gây bệnh kể cả khi chúng làm giảm tổng số lượng Aβ và vì thế bệnh có thể do một chức năng khác của presenilin hoặc do việc thay đổi chức năng của APP và các phân đoạn của nó chứ không phải do chính bản thân Aβ.

Đa số các ca Alzheimer không biểu hiện di truyền trội và được gọi là AD ngẫu nhiên. Tuy nhiên một số thay đổi gen có thể là yếu tố nguy cơ. Yếu tố nguy cơ được biết rõ nhất là sự di truyền allele ε4 của gen apolipoprotein E (APOE).[72][73] Khoảng 40 đến 80% bệnh nhân có ít nhất 1 allele apoE4.[73] Allele APOE4 làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 3 lần ở thể dị hợp và 15 lần ở thể đồng hợp về allele này.[67] Các nhà di truyền học thống nhất rằng có rất nhiều gen khác là yếu tố nguy cơ hoặc có tác dụng ngăn ngừa sự phát triển của bệnh Alzheimer dạng phát bệnh muộn.[68] Có khoảng 400 gen đã được kiểm tra xem có liên quan đến dạng AD ngẫu nhiên - phát bệnh muộn hay không,[68] đa số đều có kết quả là không liên quan.[67]